中国实验室是否成功引爆了制药业一百多年的定时炸弹？

一名实习生随机添加试剂并发现了获得诺贝尔奖的反应。不久前，杭州国立科技高中张晓恒团队在《自然》杂志上发表了一篇文章。本文介绍了一种新的药物合成方法，避免了传统制药工艺中易发生爆炸的重氮化合成路线，可显着降低制药成本。起初，当我收到负面评论时，我并没有太认真地对待它们，但后来我很快意识到网上讨论使这个话题变得越来越可耻。有人说，这种反应直接改写了数百年历史的教科书。一百多年来，有机化学毛衣在世界各地一直被反穿。有人说，与标准方法相比，这种新方法可以将药品价格降低一半。这是当前的方法，可以轻松获得诺贝尔奖。也有传言称，这一结果可能是学生违规添加硝酸造成的。酸和硫酸。本来应该直接爆炸的，没想到竟然成功了。这就是炸药奖的初衷。诺贝尔本人也不得不为他的到来干杯。那么这篇论文真的是值得诺贝尔奖的成果吗？发现的过程真的像大家说的那么神奇吗？我们来谈谈传说中的“诺贝尔奖级别”反应是什么。这项工作的主要成就是发现了一种避免重氮化反应的芳香胺新转化工艺。芳香胺是氨基与芳香环直接连接的化合物。其中最经典的芳香胺是苯胺，它由一个苯环和一个a基团组成。由于其结构简单，价格低廉且容易获得。因此，它也是医药工业中使用最多的原料。当然，苯环本身并不能单独用作药物。只有通过各个功能组的“组装”，或者说“分支”“环”中插入一个“hes”，药物就成为药物了。因此，在药物研发和合成过程中，常常需要用其他基团取代苯胺的氨基。然而，除去氨基却不是那么容易的事情。氨基与苯环之间的C-N键非常牢固，很难断裂。重要原因1A是氨基是典型的“电子推基团”，顾名思义，它将电子云推向苯环。同样，苯环也有去除氨基的能力，就像拼乐高时压砖块一样。在传统工艺中，解决这个问题的方法是100多年前发明的“老方法”，即首先将其重氮化，然后将其还原。鎓盐具有非常特殊的性质。它的氮元素与苯环键合，非常不稳定，随时可以“断裂”，释放出氮气。向重氮盐中添加金属卤化物，例如氯化铜，可以除去氮原子并用所需元素取代它。换句话说，重氮化反应就像一个万能的中转站。如果你把苯胺放进去，你可以把它变成几乎任何你想要的东西，包括溴、氯、氰化物、羟基，甚至氢本身。一切都可以安装。但众所周知，强大的魔法往往会带来危险。重氮化的合成路线虽然简单经典，但在工业生产中却是一个非常“微妙”的反应。其中，最让人担心的就是重氮盐的“坏性格”。重氮盐在干燥时化学性质极不稳定，即使是最轻微的振动或摩擦也会引起爆炸。一些传教士可能会问，那米格是否这不是一个解决方案。不幸的是，溶液中的重氮盐也难以维持。除了易燃易爆之外，重氮盐还有另一个令人担忧的特性：它们在室温下会自发分解。因此，反应温度必须保持足够低，以确保重氮盐在反应过程中不被降解。但同时，重氮盐的熔点通常很低。当温度降至熔点以下时，溶液中的重氮盐沉淀并形成爆炸性固体，粘附在容器的内壁上。 （如果温度太低，重氮盐的溶解度会下降。如果溶液过饱和，溶液中的重氮盐会沉淀，成为爆炸性固体，粘附在容器内壁上。）综上所述，温度太低，会爆炸，温度太高，会成为废物。它只是一根两端都锁住的棍子。为了解决这些问题，工业生产需要使用高度复杂的设备来精确控制温度和进料速率。一个错误的动作可能会导致拳击事故，俗称“面包拳击”。严重时会引起爆炸。这种看似危险的制造过程，显然也兼容非常严格的控制。我国应急管理部编制的《危险化学物质分类信息表》中，重氮盐无处不在。重氮化几乎成为各级危机管理部门在企业生产定期安全检查中必须排查的主要课题。对于工厂来说，每增加一个重氮化工序都会带来额外的安全风险和成本压力。在大规模工业生产中，这是一个昂贵、费力且不可避免的过程。因此，由于重氮化物的合成路线离子被发现一百多年前，科学家们就一直在思考如何改造这种反应。张晓恒及其团队论文最重要的成果是发现了一种比重氮盐更安全、更便捷的“万能中继站”。文章称，他们最初的想法是在芳香胺的氨基上配备两个强吸电子基团，以削弱芳香胺的C-N键。看起来可能有点令人困惑，但实际上解释起来并不复杂。前面我们提到，由于苯环去掉了氮原子，氨基很难去掉。张的团队的想法是将两个这样的组放置在氮气的两侧，并将它们拉向相反的方向，就像拔河一样。 2比1，优势是我的。如果补偿拉力并添加其他试剂，则可以直接提取氨基。实验团队首先测试了酰基和磺酰基。然而，在测试了几组之后，实验无一例外地失败了。然后我开始关注硝基。而这个想法一改变，神奇的事情就发生了。准确的说，这一次的实验也失败了，但结果表明，他们实际上做得比想象的还要多。我们找到了更好的方法。按照实验团队最初的想法，加入硝酸后，胺基的氢原子应该被硝基取代。然后进行下一步反应以取代另一个氢原子。最后，弱化的氨基被氯原子完全取代，形成芳香族卤化物。然而，在实验的第一步添加硝酸后，团队成员发现除了预期的结果之外，他们还获得了一种名为N-硝胺的副产物。更令人惊奇的是，按照第二步添加磺酰氯后，按照最初的实验流程，通过一系列反应最终得到芳香族卤化物。虽然过程和我想象的完全不一样，但是结果确实是正确的。此外，这种新的中间体比“暴力”重氮盐稳定得多。合成的最后一步会释放笑气，虽然处理起来很棘手，但比每次爆炸都更让人担心。在随后的实验中，张的团队发现除了卤素元素之外，这个想法还可以用来构建各种结构。它是像重氮盐一样的“万能塞”。那么，这真的是像网络上广泛报道的那样，一个不怕被炸的初生牛犊的“乌龙球”吗？我必须承认，这个发现有一定的运气成分。例如，在硝化苯胺的步骤中，硝酸本身就是强氧化剂。直接向苯胺中加入硝酸不仅不能除去硝基，而且往往会破坏氨基。因此，硝化前必须添加保护基，将氨基（-NH2）转化为酰胺（-NHCOCH3）。本文的补充材料包含有关保护基团的信息。当然，从结果来看，显然这一步出了问题。氨基没有被完全保护，被氧化成硝胺。在这一点上，研究人员还没有真正避免它。他们在论文中准确地解释说，他们偶然获得了关键中间体硝胺。然而，实验中偶然获得的硝基胺仅占产品的一小部分，不太可能能够如此详细地检测和分析。值得注意的是。这种“运气”用“搜文”逻辑确实很难忽视。另外，实验过程中没有添加硫酸，硝酸浓度也远未达到“爆炸”标准。心爱的冷静逻辑at说：“虽然我做了连教授都不愿意做的危险手术，但我发现结果值得获得诺贝尔奖”根本就是一派胡言。那么如果采用这种新的合成路线，是否有可能像传言那样将药品价格降低一半呢？原则上，新合成路线的中间体硝基胺肯定比重氮盐稳定得多。该产品已经从氮气变成了笑气，但还有一些副产品需要进一步解决。然而，当生产率达到可比水平时，制药成本可以进一步显着降低。当然，实际上，药品成本只占药品价格的一小部分。大部分成本仍然落在营​​销和专利上。下面说说重氮化的用途。如果药品价格减半，有一天就会出现“白菜价”。我认为这将很难实现。然而，很明显这个过程改善了药物的性能安全的同时保持效率。直到现在，对于化工和制药企业来说，重氮化一直是悬在他们头上的达摩克利斯之剑。 1998年10月7日，德国一家化工厂内2公斤重氮盐晶体掉落地面，瞬间爆炸，造成1人死亡、6人受伤。 2007年11月27日，江苏省某化工企业重氮化工序也因操作不当、蒸汽阀未正确关闭而发生爆炸。现场有八人死亡，五人受伤。如果您可以将中间产物改用较温和的硝化路线，那么这些类型的事故就可以很大概率避免。另一方面，制药公司也担心重氮化反应造成的污染。其实这篇文章的出发点是，某公司某项目需要采用重氮化生产，但处理铜和氢的成本重金属污染严重超出原材料成本。通过用硝化代替重氮化，无需复杂的制造工艺来防止爆炸、有问题的安全设计或处理催化剂产生的重金属废水。此外，除了文章之外，张教授的研究团队还为工业化生产做好了准备。截至2023年底，已申请大量专利。我们还与公司合作，将实验室烧杯中的“克级”结果扩大到“公斤级”生产，产量非常高。虽然产品可以说是刚刚从实验室出来，但还需要经过工厂原型样机形式的“小测试”和“大测试”，才能投入实际使用。还有环保、产能、设备、工艺等方面的困难，必须分阶段克服。但在审稿人看来，这无疑是一个对工业界和有机化学学科都具有巨大价值的成就。也许将来我们会在新版教科书中看到它。作者：时事 编辑、审稿人：杨子 丹布力多 肖阿拉 现代化工研究中的重氮化过程 今日火灾 为何上虞科技大学青年参与 浙江省绍兴消防大队可破解全球化工百年难题 潮报 危险化学品分类信息表 中华人民共和国应急管理部 化工厂爆炸 ARIA 数据库 吡唑啉酮重氮化工艺手册 药厂安全管理生产规范硝基胺能量消耗 桑德迈尔反应损失 替代 C enDirect 通过脱氨 N-硝基胺的功能化 生物工程 重氮化合物（Diazocompounds） 维基百科 离去基团（Leaving group）) 维基百科苯胺-硅反应重氮化热风险的理论研究
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